Die ursächliche genetische Einordnung der interstitiellen Lungenerkrankungen ist wichtige Voraussetzung für neue Behandlungen. Hierzu werden moderne genetische Verfahren wie whole exome oder genome Trio Analyse verwendet. Dies trägt auch zur Minimierung invasiver Diagnosemethoden bei.

ABCA3, ist als ATP-binding cassette Transporter ein Phospholipid-Transporter, zentral für die Homeöstase von Lungensurfactant. ABCA3 befindet sich auf der limitierenden Membran der Lamellenkörperchen, den Speicherorganellen für Surfactant in alveolären Typ II Zellen. Lungensurfactant ist eine komplexe Mischung aus Lipiden und Proteinen. Surfactant verhindert das Kollabieren der Lungenbläschen bei der Atmung durch Reduktion der Oberflächenspannung an der Luft-Flüssigkeitsgrenze.
Mutationen im ABCA3 Gen sind die häufigste monogenetische Ursache für Surfactant Störungen bei Neugeborenen und interstitielle Lungenerkrankungen von Kindern und jungen Erwachsenen.
Die Auswirkung einzelner Mutationen können insbesondere für Missense-Varianten nicht einfach vorausgesagt werden. Deshalb untersuchen wir die zellulären Störung bei klinisch relevanten ABCA3-Mutationen

Missense-Mutationen in ABCA3 können durch inkorrekte Faltung des Proteins zu einer Funktionsbeeinträchtigung führen. Eine Fehlfaltung des Proteins kann zu dessen Degradierung und behindert seinen normalen Transport zur Außenmembran der Lamellarkörperchen. Im Gegensatz dazu können Mutationen in den Nukleotid-Bindungsdomänen zu einer funktionellen Beeinträchtigung des Proteins führen, da die ATP-Bindung oder Hydrolyse aufgehoben wird. Jüngste Fortschritte bei der Identifizierung von Modulatoren des CFTR-Gens, einem ABC-Transporter, der bei Mukoviszidose-Patienten mutiert ist, zeigten die Möglichkeiten der pharmakologischen Rettung von mutierten Proteinen durch sogenannte Korrektoren und Potentiatoren. In Zusammenarbeit mit der Assay Development and Screening Platform (ADSP) des Helmholtz-Zentrums München haben wir mehrere Korrektoren und Potentiatoren für die ABCA3 Mutanten identifiziert und ein Hochdurchsatz-Screening etabliert, um weitere Modulatoren zu identifizieren.