Schmid Lab

Primäre Lebertumoren im Kindes- und Jugendalter umfassen eine Reihe verschiedener Entitäten, deren Inzidenz altersabhängig ist. Die häufigsten Tumore bei Kleinkindern sind Hepatoblastome (43% aller Lebertumoren), gefolgt von Hämangioendotheliomen (13%), Hämangiomen und mesenchymalen Hamartomen (6%). Dagegen sind die häufigsten Tumore im Schulalter Hepatozelluläre Karzinome (23%), gefolgt von Sarkomen (6%), fokal nodulären Hyperplasien (2%) Adenomen (2%) und anderen Tumoren (5%). Das Lebertumorregister für Kinder und Jugendliche (initiiert durch unser Team am 1.1.2011) ist das erste Register, das systematisch Informationen zu malignen und benignen Lebertumoren der GPOH Studiengruppe sammelt. Derzeit wird die PHITT Studie (Paediatric Hepatic International Tumour Trial) in Deutschland für Kinder und Jugendliche mit einem Hepatoblastom oder Hepatozellulärem Karzinom etabliert.

Metastasierte Hepatoblastome weisen signifikant erhöhte Level an miR-492 auf. Zudem korrelieren bestimmte Expressionslevel dieser miRNA mit unterschiedlichen Risikogruppen, stratifiziert durch das CHIC-System oder die 16-Gen Signatur. Funktionell beeinflusst miR-492 Metastasierungs-prozesse, möglicherweise durch direkte Interaktion mit CD44, einem Zelloberflächenmolekül (von Frowein et al, Liver Int. 2018; von Frowein et al, Hepatology 2011). Somit besitzt miR-492 sowohl diagnostisches, prognostisches, als auch therapeutisches Potential. Die aktuelle Frage ist, ob miR-492 auch die Tumorumgebung beeinflussen kann und so dazu beiträgt, Metastasierung in die Lunge zu erleichtern. Das ultimative Ziel wäre, eine anti-miR-492 Therapie zu entwickeln, die in Verbindung mit konventioneller Chemotherapie verabreicht werden könnte. Ein weiteres Ziel wäre die Entwicklung einer miR-492 Flüssigbiopsie.

Aufgrund der auch heute noch ungünstigen Prognose bei Akuter Myeloischer Leukämie (AML) mit MLL-Aberrationen besteht ein dringender Bedarf an neuen, zielgerichteten Therapien. Bei einem Viertel der Kinder mit AML liegt eine genetische Mutation vor, die zu einem sogenannten MLL-Fusionsgen führt. Letzteres ist nachweislich Leukämie-auslösend, jedoch therapeutisch schlecht angreifbar. In Vorarbeiten konnten wir therapeutische Angriffspunkte identifizieren, die innerhalb von Signalketten dem leukämogenen MLL-Fusionsgen nachgeschaltet sind. Hierunter sind zwei, der Aryl Hydrocarbon Rezeptor (AHR) und der Dopamin Rezeptor D5 (DRD5), die bislang selten im Zusammenhang mit Leukämie untersucht wurden. Neben den kürzlich beschriebenen Rollen von AHR (differenzierungsfördernd und anti-proliferativ) und DRD5 (pro-proliferativ und prognostische Relevanz bei AML) konnten wir Hinweise auf pro-apoptotische und anti-proliferative Effekte eines AHR Agonisten und eines DRD5 Antagonisten auf Leukämiezellen mit MLL-Aberration finden. In diesem Projekt möchten wir die Wirkmechanismen (Signaltransduktionswege) der zwei potentiellen Arzneimittel-Angriffspunkte AHR und DRD5 im Kontext der AML aufklären, sowie deren Wirksamkeit und Eignung für eine therapeutische Intervention untersuchen. Dank der Existenz von gut charakterisierten Rezeptor-Modulatoren erscheint eine schnelle Translation der Ergebnisse in die Klinik greifbar.